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1936年12月12日,張學良、楊虎城發動了震驚中外的“西安事變”,逼蔣抗日。事變和平解決后,張學良被蔣介石囚禁,進退維谷的楊虎城托請鄧寶珊出面斡旋。鄧寶珊挺身而出,從西安前往奉化,去溪口面見蔣介石。經鄧寶珊勸說,蔣介石答應讓楊虎城出國考察。為了楊虎城的安全,鄧寶珊護送楊虎城從西安飛往上海,直到登上出國的輪船。
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1937年抗日戰爭爆發,鄧寶珊就任第21軍團團長,進駐榆林,抗擊來犯日軍。不久,又改任晉陜綏邊區總司令。大敵當前,主動協調各方面的關系,同高雙成、傅作義、山西新軍、綏遠蒙古公密切合作,尤其是與陜甘寧邊區和平相處,始終保持睦鄰友好關系。他同毛澤東、朱德、周恩來等中共領導人建立起親密友誼。1949年底,毛澤東親筆致函鄧寶珊說:“八年抗戰,先生支持北線,保護邊區,為德之大,更不敢忘。”